重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法拔除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但依然是一个很难预防，放射治疗或绝症的哮喘。基因及环境被显然是引起该病的重要因素。其中都，髓系复合物2中都表达激活复合物（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病关的的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项新分析暗示，TREM2的近期突变时会导致中都枢神经系统会中都的免疫复合物——小结缔组织复合物能量密度亏损。当这些复合物在能量密度亏空情况下指导时，它们很难有效地清理复合物白点的积累，因而很难受保护小脑免受复合物白点的受损。β-淀粉样复合物是一种黏性复合物，它是小脑在行使正常功能性时显现出的一种副产物。如果这些复合物质未能被不断清理，汇聚形成白点块，它就时会受损附近的小脑。β-淀粉样复合物白点块是阿尔茨海默病的主要生化外观上之一。Marco Colonna教授感叹，“每个人都有一些复合物白点，但这些小结缔组织复合物的活动能影响白点块对小脑的受损程度。”如果小胶复合物功能性障碍，中都枢神经系统会就时会加速神经退化的过程。如果这些复合物功能性非常强大，中都枢神经系统会就可以时间延迟这个过程。”这项分析结果显示，如果能让小结缔组织复合物保证能量密度充沛，那么我们就能够提高神经受损，预先阻扰老年痴呆症身症状经历认知没落。图表是从：Cell能量密度亏空的小结缔组织复合物自噬被介导小结缔组织复合物是中都枢神经系统会中都的清洁工，它们复活并破坏死亡的复合物，微生物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的分析已经暗示，正常的小结缔组织复合物能够包围复合物白点，促使受损区域。然而，缺失TREM2的动物模型的小结缔组织复合物很难收尾这些功能性，它们时会无故复合物白点非常最常地扩散并受损小脑。为了确显然何携带某种TREM2突变的小结缔组织复合物很难收尾自己的职责，Colonna、博士后分析指导人员Tyler Ulland和副所长Wilbur Song及同事们构建了易显现出淀粉样白点和敲除TREM2的动物模型。当分析指导人员在光学下观察小结缔组织复合物时，他们辨认出这些复合物内显现出了大量的自噬囊冻（autophagic vesicles），这些自噬异常知名的小结缔组织复合物正要消化自身的复合物质。结合细胞内组学和RNA测序，分析指导人员辨认出这种异常自噬与mTOR信号通路缺陷有关，而mTOR信号通路能影响ATP水平和生物合成捷径，这意味着小结缔组织复合物的能量密度储存量即将耗尽。接下来，分析指导人员观察了携带了近期TREM2突变的老年痴呆症身症状尸检的小结缔组织复合物。这些复合物的自噬系统会比方说被过度介导。在AD模型动物模型（5XFAD）中都，缺失TREM2时会使自噬异常知名。图表是从：Cell为小结缔组织复合物供能，恢复其复活功能性分析指导人员推测，如果TREM2缺失导致了能量密度短缺，那么为小结缔组织复合物提供额外的能量密度只不过能时会恢复它们的指导并能。分析指导人员用一种能量密度非常丰富的氟化——Cyclocreatine处理动物模型小结缔组织复合物，果然辨认出这些小结缔组织复合物新的包围了淀粉样复合物白点块。为了验证这种氟化是否能提高活体中都枢神经系统会的受损，分析指导人员给敲除TREM2的动物模型喂食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果辨认出，在喂食Cyclocreatine的动物模型的中都枢神经系统会中都，小结缔组织复合物包围复合物白点，小脑受损显著提高。Ulland感叹：“如果你补充小结缔组织复合物的细胞内并能，你可以提高很多受损。这暗示，小结缔组织复合物需要状态良好才能处理这些对小脑的威胁。”能量密度补充（+cyclocr）可以受保护Trem敲除的AD模型动物模型的小脑。（蓝色：淀粉样复合物白点。红色：小结缔组织复合物）图表是从：Cell寻找不具类似Cyclocreatine功能性的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食本品转手来增肌。然而，这些氟化与心脏病、肾脏哮喘和细胞内问题有关。分析指导人员已经开始分析其他能够支持能量密度细胞内，同时又没有Cyclocreatine副作用的氟化。Colonna感叹:“我们强烈反对去百货公司为你的父母或祖父母购得Cyclocreatine。施打Cyclocreatine，特别是长期施打，时会有极其严重的不确定性。”TREM2是小结缔组织复合物上的一种表面复合物，它的突变增加了身患老年痴呆症的不确定性，这暗示功能性齐全的小结缔组织复合物在中都枢神经系统会来犯哮喘的并能中都起着重要作用。Colonna感叹:“我们正要试图核实能否让小结缔组织复合物过极度知名从而使它们的功能性比正常情况下非常强大。如果不用恢复正常功能性，那么小结缔组织复合物放射治疗只时会对那些小结缔组织复合物存在缺陷的人简单。但是如果能使小结缔组织复合物过度知名，这种药物只不过对每个人都简单。这是一种有趣的可能。原始来历：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell